Mukoviszidose (Cystische Fibrose)
Die Mucoviszidose (Synonyme: Cystische Fibrose, CF, cystic fibrosis) ist die häufigste erbliche Stoffwechselerkrankung in Deutschland, welche einem autosomal rezessiven Erbgang folgt. Eines von 2500 Neugeborenen erkrankt an dieser nicht heilbaren Krankheit. Die Mukoviszidose manifestatiert sich hauptsächlich in den exokrinen Drüsen
- (v.a. Lunge und Pankreas).
- Ihre Namen rühren von den Symptomen:
- Cystische Fibrose: Cystenbildung in der Lunge mit fibrotischem Umbau des Gewebes.
- Mukoviszidose: Es entwickelt sich ein zähflüssiger Schleim (Mukos= Schleim, viskös = zähflüssig).
5% der europäischen Bevölkerung sind heterozygote Träger im CFTR Gen. Man geht davon aus, dass ein Selektionsvorteil bei der Cholera diese hohe Prävalenz der Mutation bedingt.
Noch in 1960er Jahren verstarb ein Großteil der Patienten Tod schon im Vorschulalter an der Mukoviszidose, aber durch verbesserte Medikamente (vor allem durch die Enzymsubstitution) erreicht man heute eine Lebenserwartung von 35-40 Jahren.
Nach wie vor ist aber auch heute der Tod durch die respiratorische Insuffizienz im Endstadium nicht heilbar – in der Gentechnik wird jedoch auf eine ursächliche Heilung hingearbeitet.
Pathophysiologie der Mukoviszidose
Die Ursache der Mukoviszidose ist eine Mutation in einem Cl--Ionenkanal der Zellmembran (Name des Kanals: CFTR = Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene).
Bisher sind 800 Mutationen in dem für diesen Kanal kodierenden Gen bekannt, wobei in Deutschland die ΔF508-Mutation mit ca. 70% der Mutationen überwiegt.
Die Art der Mutation bestimmt auch maßgeblich die Schwere der Erkrankung. Man unterscheidet vier verschiedene Stufen:
- Es wird gar kein CFTR exrprimiert.
- Der CFTR Kanal wird zwar gebaut, kann aber nicht in Membran eingebaut/lokalisiert werden (so z.B. bei der ΔF508 Mutation)
- Der Kanal wird exprimiert, richtig eingebaut kann aber durch die Mutation nicht mehr öffnen.
- Die Faltung des Proteins funktioniert nicht richtig, auch hier kann der Kanal dann nicht mehr richtig öffnen.
Molekulare Pathophysiologie
Man muss hier unterscheiden zwischen der Situation an den Schweißdrüsen und der Situation an den exokrinen Drüsen (am Beispiel des Pankreas).
Schweißdrüsen
Basal (zum Blut hin) hat man eine Na/K-Pumpe (ATPase), welche einen Na-Gradienten aufbaut, welcher dann durch den epithelialen Na-Kanal (eNaC) Na von luminal (Schweiß) dem Gradienten folgend nachströmen lässt. Die Cl–Ionen folgen dann dem elektrischen (Transepithelialen) Potential von luminal durch den CFTR-Kanal in die Zelle.
Wenn nun bei Mukoviszidose der CFTR defekt ist, haben wir fogendes Szenario:
Das Cl- kann dem druch das Na aufgebauten elektrischen Gradienten nicht mehr folgen . Daraufhin wird das transepitheliale Potential so groß, dass Na nicht mehr in die Zelle einströmen kann, das heißt, dass insgesamt keine NaCl Resorption mehr stattfinden kann.
Dies ist auch von Diagnostischem Interesse, denn die Mütter von CF Kindern fällt oft zunächst auf, dass ihre Kinder salzig schmecken.
Auch beim sogenannten “Pilocarpintest” misst man den Salzgehalt des durch Pilocarpin (ein Parasympathomimetikum) hervorgerufenen Schweißausbruchs.
CFTR Kanal im Pankreas
Im Pankreas (=Bauchspeicheldrüse), den wir hier als Leitorgan der exokrinen Drüsen nehmen sieht die Situation wie folgend aus:
Basal liegt wieder die Na/K-pumpe und schafft einen Na-Gradienten.
Getrieben durch den Na-Gradienten folgt dann durch den NKCC-Kanal Natrium, Kalium und Chlorid von basal in die Zelle. K kann aufgrund der hohen K-Leitfähigkeit der Membran zurückdiffundieren.
Das angestaute Chlorid gelangt durch CFTR nach luminal in das Sekret.
Na folgt dann dem durch Cl-Ionen aufgebauten transepithelianen Protetial auf parazellulärem Wege (es scheint hier keine Tight Junctions zu geben) und nimmt dabei Wasser mit, welches aus osmotischen Gründen folgt.
Über diesen Mechanismus wird das Sekret bzw. der Schleim verdünnt.
Bei vorliegen einer Cystischen Fibrose reichert sich Chlorid in der Zelle an. Dadurch wird kein Transepitheliales Potential aufgebaut, Na geht nicht ins Lumen über und das Wasser verspürt keinen osmotischen Drang mehr ins Lumen.
Letztenendes wird der Schleim dann nicht mehr verdünnt und wird somit hochviskös:, was wiederum zur Foge hat, dass die Ausführungsgänge verlstopft werden, sich Zysten bilden und sich das Gewebe fibrotische verändert.
Auswirkungen
- Salziger Schweiß (Erstdiagnose)
Verlegung der Ausführungsgänge von exokrinen Drüsen
Visköser Schleim in Lunge
Zystenbildung
fibrotischer Umbau
von Organen - Schweißdrüsen
Lunge
Leber
Pankreas
Dickdarm
Geschlechtsorgane
Symptome
- Fettstuhl
Diabetes mellitus
chron. Bronchitis / Lungenentzündungen
Trommelschlegelfinger, Uhrglasnägel
(eingeschränkte) Fertilität (m/f)
- Pankreas:
zuerst exokrin -> Enzyme
dann endokrin -> InsulinLunge
Trommelschlegelfinger: chronische Unterversorgung des Gewebes mit Sauerstoff durch schwere Herzerkrankungen oder LungenerkrankungenGeschlechtsorgane
Verklebung der Zilien (beim Mann ist die Fruchtbarkeit meist nicht mehr gegeben.)Therapie (-ansätze)
nur symptomatisch
Lungentoilette
Substitutionstherapie
Ernährungsbehandlung
Gentherapie in ferner ZukunftWeitere Quellen:
TIM Thiemes Innere Medizin (1999)
MedlinePlus Medical Encyclopedia
Tags: cf, cftr, lunge, Medizin, mukoviszidose, pathophysiologie